最有望提前撞线的选手跌倒在终点线前，身后的追赶者们，又重新开始了“谁是第一名”的角逐。

【资料图】

12:2，反对加速批准奥贝胆酸作为第一款NASH药物。

15:1，同意推迟奥贝胆酸的审批，以等待有更多的关键数据。

历时8小时的FDA胃肠道药物专家咨询委员会（GIDAC），Intercept的奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）冲击FDA的首个NASH（非酒精性脂肪肝炎）药物，可以用完败来形容。

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴有或者不伴有纤维化。由于NASH阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，被认为是进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。

一项2018年的流行病学调查显示，全球非酒精性脂肪肝患病率约为25%，其中10%~30%的患者最终会发展为NASH，以此推算，全球NASH患者能够达到1.9亿~5.8亿人。

庞大的患者群体也意味着巨大的NASH药物市场。据Evaluate Pharma和弗若斯特沙利文预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达350亿~400亿美元。然而，面对将近400亿美元的“巨大蛋糕”，除印度曾批准一款NASH药物外，无论是FDA、EMA还是NMPA，都不曾批准过一款针对NASH适应证的药物上市。

Intercept的奥贝胆酸一度被认为是最有望获批成为FDA批准的首个NASH适应证药物，被GIDAC否决加速批准并推迟审批，会给NASH的百亿美元市场掀起怎样的波澜？

全球无药，NASH难在哪？

NASH又或者说NAFLD，属于复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。NASH药物研发的难点在于涉及多条通路、多个靶点以及多种细胞交叉相互作用，单一药物的作用机制难以同时改善所有指标。此外，胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等都是NASH的风险因素。而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确，并且需要长周期随访。

正因如此，FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，满足：（1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者（2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者（3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点。临床普遍认为，长发病周期也要求NASH药物具有更好的依从性、更高的安全性（尤其是心血管安全性）和更易接受的不良反应。

据公开报道，GIDAC主要围绕“从现有临床数据来看，II/III期NASH患者使用25mg OCA的获益是否大于风险？”与“在对OCA的III期临床试验747-303的临床结果保持密切关注的前提下，你支持‘依据现有数据加速批准OCA’还是‘推迟加速批准，直到747-303临床试验数据递交，届时可考虑传统途径批准’”。

围绕第一个议题，16位专家中有12位不认可25mg OCA对NASH的获益，另有2位认可、2位弃权；第二个议题则更加没有悬念，16位专家中有15位认为应当推迟加速批准OCA的上市申请。

奥贝胆酸并非没有疗效，而折戟FDA的原因主要集中在安全性上。

回顾奥贝胆酸的审批之路，安全性问题不是首次发生。早在2019年9月，Intercept向FDA递交奥贝胆酸的上市申请时，就因“高剂量组高达51%的瘙痒发生率以及潜在心血管风险”被FDA拒绝，FDA要求补充额外的有效性和安全性证据。

FDA在GIDAC召开前，表示对奥贝胆酸25mg剂量组（高剂量组）的不良反应发出担忧：可能带来加剧NASH合并症等新的合并症以及可能带来的严重肝损伤。爱荷华大学教授Christopher Coffey公开表示，“如果只看临床试验的数据，会觉得这款药物很有希望，但如果讨论风险获益问题，事情就会变得复杂。”

曾有FDA新药审评中心前审评员告诉E药经理人，从FDA对新药审批的经验来看，一款新药能否上市，首先要进行风险获益分析，如果风险大于获益，监管部门则一定不会批。如果获益大于风险，还需要从安全性的角度来评估。

对于未被满足临床需求的新药来说，FDA普遍有三个层面的考量。第一种是当前无任何治疗方法时，对治疗有一定程度的有效改善，便属于满足未被满足的临床需求；第二种是已经存在一定的治疗办法，新药的出现能够实现更高的安全性与有效性；第三种则是一款新药的出现进关治疗效果与当前治疗手段持平，但安全性大幅提高，尤其是对于一些慢性病或长期治疗的患者，也属于满足未满足的需求。近年来FDA越来越重视病人的主观感受，PRO （patient report outcome）也用来做为审批药物的重要考量之一。

MNC已前赴后继，谁能超车？

围绕NASH适应证的开发，可以用前赴后继来形容。

辉瑞、强生、罗氏、诺华、AZ、BMS、GSK等位居全球TOP10的制药企业几乎都有涉足这一赛道，但进展却并不理想。辉瑞、诺华、吉利德等跨国公司都曾因临床失败而砍掉NASH管线。

NASH机制的复杂性，让在研的NASH治疗药物的作用机制呈现四大类，改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化。这也造就了针对NASH的药物开发靶点极为丰富，FXR、THR-β、FGF21、GLP-1R等都是在研的NASH靶点，据药渡数据统计，FXR、GLP-1R、PPAR是NASH适应证临床试验申报数量最多的靶点。

从临床进展来看，NASH药物研发处在I期、II期临床的数量要远高于III期临床，并且大部分进入III期临床研究的药物往往是已获批其他适应证的药物，在NASH领域进行的拓展适应证试验。

如此次被拒绝加速审批的奥贝胆酸，便是此前已经获批用于胆汁性肝硬化治疗的FXR激动剂。与糖尿病适应证相关的治疗药物也往往是NASH适应证的候选药物的方向，如GLP-1司美格鲁肽、SGLT2抑制剂恩格列净等，都在进行NASH适应证的临床。

虽然奥贝胆酸是全球首款在III期临床中取得积极结果的NASH药物，但如果说一款完全针对NASH开发且进入III期临床的新药，MADRigal Pharmaceuticals的THR-β激动剂Resmetirom就是这样一款药。

2022年12月19日，Madrigal宣布从罗氏引进的THR-β激动剂Resmetirom用于治疗NASH的III期MAESTRO-NASH研究达到了双重主要终点。今年4月18日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予了Resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH患者的突破性疗法认定，并宣布完成MAESTRO-NASH III期的入组。

研究显示，Resmetirom不仅能够缓解NASH，还具有降低心血管风险的治疗潜力。同时，Resmetirom在安全性方面也较好，高低剂量组均显示出了良好的耐受性。最常见的不良反应是治疗初期出现的轻中度的腹泻和恶心。Madrigal计划于2023年上半年提交Resmetirom用于非肝硬化NASH伴肝纤维化治疗的新药上市申请。

奥贝胆酸被推迟审批也让Resmetirom有望成为第一个撞线的选手。

将NASH研发的目光转至国内，以丙肝药起家的歌礼可以算是当前国内NASH领域的龙头之一，公开数据显示，歌礼布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期，THR-β激动剂ASC41正在美国进行临床II期试验。

正大天晴拥有大中华区权益的Inventiva研发的泛PPAR激动剂Lanifibranor也接近临床III期，并获得了FDA的突破性疗法认证。

进展较快的还有拓臻生物。其开发的THR-β靶点管线TERN-501，今年3月在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的II期临床，因发病机制复杂，联合治疗有望带来突破。在NASH的在研新药上，拓臻生物还布局了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。

此外，值得关注的是，君圣泰的NASH在研项目（HTD1801）则是这一领域，首个获得FDA快速通道资格认定的中国创新药。HTD1801目前已经完成了在美的lla期临床试验，试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。

参考资料：

1. Friedman SL， Neuschwander-Tetri BA， Rinella M， et al. Mechanisms of nafld development and therapeutic strategies. Nat Med[J]. 2018, 24: 908-922.

2. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Chris Estes， et al. Hepatology 2018. 华创证券

3. FDA官网

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